O ρόλος της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς στην νευρωνική σηματοδότηση

Επιστημονική Ημερίδα με τίτλο «ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΕΣ ΝΟΣΟΙ: ΠΡΟΟΔΟΣ ΚΑΙ ΠΡΟΚΛΗΣΕΙΣ ΣΤΗΝ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗ ΤΩΝ ΑΙΤΙΩΝ ΚΑΙ ΝΕΩΝ ΘΕΡΑΠΕΙΩΝ» διοργάνωσαν το Βιοαναλυτικό Εργαστήριο του Μουσείου Γουλανδρή Φυσικής Ιστορίας και το Ίδρυμα Τεχνολογίας και Έρευνας Κρήτης (ΙΤΕ). Η Ημερίδα πραγματοποιήθηκε στο Αμφιθέατρο «Άγγελος Γουλανδρής» του Κέντρου ΓΑΙΑ του Μουσείου, στις 11 Δεκεμβρίου 2017.

Οι ασθένειες του Αλτσχάιμερ και του Πάρκινσον είναι οι πιο διαδεδομένες νευροεκφυλιστικές ασθένειες που δημιουργούν σημαντικές άμεσες και έμμεσες κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις που σχετίζονται με τον τομέα της υγείας. Χαρακτηρίζονται από σοβαρές νευρωνικές απώλειες σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου, με κοινό χαρακτηριστικό γνώρισμα τη μη φυσιολογική συσσωμάτωση πεπτιδίων και πρωτεϊνών. Αυτή η Ημερίδα παρουσιάζει την πρόσφατη πρόοδο στην κατανόηση της παθογένειας αυτών των ασθενειών, με έμφαση στους υποκείμενους μηχανισμούς συσσωμάτωσης πρωτεϊνών και μερικές από τις πιο υποσχόμενες θεραπευτικές μεθόδους που βρίσκονται σε εξέλιξη για αυτές τις ανίατες νευροεκφυλιστικές διαταραχές.

Η ομιλία πραγματοποιήθηκε στο πλαίσιο της συνεδρίας "Νόσος Αλτσχάιμερ – AD Αναζήτηση των αιτιών και των νέων Θεραπειών".

O ρόλος της πρόδρομης πρωτεΐνης του αμυλοειδούς στην νευρωνική σηματοδότηση

Πολλές μελέτες επικεντρώθηκαν στην αποσαφήνιση του φυσιολογικού ρόλου της ΑΡΡ και έδωσαν στοιχεία ότι η ΑΡΡ εμπλέκεται στο σχηματισμό και τη σταθερότητα των συνάψεων, στο σχηματισμό δενδριτών, στη συναπτική διαβίβαση, στην ανάπτυξη των νευριτών, στη μάθηση και στη μνήμη, στην κινητικότητα και στην ανάπτυξη. Ορισμένες από αυτές τις λειτουργίες μπορούν να μεσολαβούνται μέσω της αλληλεπίδρασης ενδοκυτταρικής περιοχής ΑΡΡ με συναπτικές πρωτεΐνες ή in-trans αλληλεπίδρασης μεταξύ προσυναπτικής και μετασυναπτικής ΑΡΡ. Προς υποστήριξη των παραπάνω, έχει αποδειχθεί ότι η υπερέκφραση της APP μεταβάλλει τόσο την έκφραση όσο και τη δραστηριότητα των συναπτικών L-VGCC, επηρεάζει τα βασικά επίπεδα ενδοκυτταρικού ασβεστίου και επιταχύνει την κινητική μείωσης των επιπέδων των επαγόμενων από αγωνιστή αποκρίσεων Ca2+. Σε συμφωνία με αυτές τις μελέτες, δείξαμε ότι η ΑΡΡ αλληλεπιδρά με τις πρωτεΐνες Homer οι οποίες ρυθμίζουν την ομοιόσταση του ασβεστίου και ότι η μείωση της έκφρασης της ΑΡΡ έχει ως αποτέλεσμα αύξηση των κυτταροπλασματικών επιπέδων ασβεστίου και επομένως στην αύξηση της ρύθμισης της σηματοδότησης του ασβεστίου. Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, εξετάσαμε το ρόλο της ΑΡΡ στην επαγόμενη από εκπόλωση σηματοδότηση με ασβέστιο με τη χρήση φετών εγκεφάλου από φυσικού τύπου C57bl / 6 ποντίκια και ποντίκια ΑΡΡ - / - C57bl / 6. Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η απουσία ΑΡΡ προκαλεί μείωση των pCaMKII και pERK. Η μείωση αυτή δεν επηρεάστηκε μετά από αναστολή των L-VGCC, αλλά ήταν ευαίσθητη στην αναστολή των VGCC τύπου Ν- και Ρ / Ο-τύπου. Τέλος, με τη χρήση απεικόνισης ασβεστίου, διαπιστώσαμε ότι η μείωση της έκφρασης της ΑΡΡ σε φλοιϊκούς νευρώνες έχει ως αποτέλεσμα μια μειωμένη απόκριση στην εκπόλωση, καθώς και μεταβολές στην κινητική της εκπόλωσης. Οι μελέτες μας υποδεικνύουν ότι η ΑΡΡ ρυθμίζει την ομοιόσταση του ασβεστίου και τη συναπτική σηματοδότηση.