Pathogenesis of Parkinson's Disease

Το Ίδρυμα Μποδοσάκη, εμπλουτίζοντας το κοινωφελές έργο του στους τομείς της Επιστήμης και της Εκπαίδευσης, διοργάνωσε το Σεπτέμβριο του 2014,  για πέμπτη χρονιά, ένα κύκλο Σεμιναρίων σε θέματα Βιολογίας και Ιατρικής, στα οποία συμμετείχαν αριστούχοι νέοι Έλληνες φοιτητές.
 
Στόχος αυτής της πρωτοβουλίας είναι η δημιουργία γόνιμης επικοινωνίας ανάμεσα στους ομιλητές και στο ακροατήριο με διαλόγους εστιασμένους σε επιλεγμένα θέματα αιχμής, όπως ο κυτταρικός επαναπρογραμματισμός, τα βλαστοκύτταρα, η αναπτυξιακή βιολογία και η γονιδιακή έκφραση του νευρικού συστήματος, η ρύθμιση της μεταγραφής του DΝΑ, οι μηχανισμοί πρωτεϊνικής έκκρισης και μετανάστευσης, η πληθυσμική βιολογία και γονιδιωματική, η μοριακή βιολογία του καρκίνου, και οι πρόοδοι της κλινικής ογκολογίας.

Κατά τη διάρκεια του Σεμιναρίου, ιδιαίτερη έμφαση δόθηκε στις συζητήσεις με τους φοιτητές, τόσο κατά την διάρκεια όσο και μετά το πέρας κάθε ομιλίας.
 
Στο Πρόγραμμα του Σεμιναρίου αυτού ανήκει και η ομιλία του Καθηγητή Νευρολογίας και Νευροβιολογίας στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Αθηνών Λεωνίδα Στεφανή το περιεχόμενο της ομιλίας της  συνοψίζεται, από τον ομιλητή, ως εξής:
 
Aberrant accumulation and deposition of the presynaptic protein alpha-synuclein (AS) is widely thought to be a central event in the pathogenesis of Parkinson’s Disease (PD).  A reciprocal interaction exists between aberrant AS and proteolytic systems involved in its degradation, such as Chaperone-Mediated Autophagy (CMA).  We have recently shown that enhancement of CMA activity in cell culture and, importantly, in vivo, via viral-mediated overexpression of the rate-limiting step in CMA, the lysosomal transmembrane protein Lamp-2a, leads to enhanced clearance of AS and abrogation of its neurotoxic effects, via restoration of CMA activity (Xilouri et al., 2013a).  Thus, enhancement of CMA activity represents a promising avenue for the treatment of synucleinopathies (Xilouri et al. 2013b).  More recently, we have examined the effects of downregulation of CMA in the rodent substantia nigra, the region primarily affected in PD.  Remarkably, downregulation of Lamp-2a via AAV-shRNA, leads to a profound loss of dopaminergic neurons and accumulation of AS/ubiquitin aggregates, thus representing a potentially new model of PD.  Studies in Peripheral Blood Mononuclear cells (PBMCs) of PD patients and controls suggest that CMA activity may be reduced systemically in PD, at least in part due to a reduction of Hsc70, a cofactor in the CMA degradation pathway.  In view of the relationship of CMA to PD pathogenesis and therapeutics, we sought to identify changes in the neuronal proteome that occur following CMA modulation via viral-mediated downregulation or overexpression of Lamp-2a in cortical neuron cultures.  A number of proteins are modulated, and, interestingly, some of them relate to proteins genetically linked to PD or to proteins related to the shaping of neuronal projections.  These leads are currently being pursued in this and other cell culture models, to better understand the effects of CMA modulation on neuronal homeostasis.